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高效原料药(HPAPIs):小剂量带来200多亿美金的大反应—与全球CDMO领军者龙沙(Lonza)交流

2020-12-17
导读:如果说原料药是医药工业的血液,那么高效原料药(HPAPIs)可以称为原料药产业——“皇冠上的明珠”。

Technologies to enable a healthier world

——Lonza


高效原料药(HPAPIs):是指一种药理活性成分,应用人体时生物活性为150μg/kg体重或者以下(即治疗日剂量≤10mg),以较小剂量发挥较大治疗作用,且能够更准确、更有针对性的作用于病变细胞,具有高附加值、特色疗效的原料药。如果说原料药是医药工业的血液,那么高效原料药(HPAPIs)可以称为原料药产业——“皇冠上的明珠”。


这颗明珠是一种高强效化合物,与传统治疗产品相比,具有靶向特异性高、剂量要求低等优点,能够精确定位疾病细胞,因此被用于高效力药物的配方中。据Grand View Research出版的资料显示,HPAPI药物治疗的领域非常广泛,常用于癌症治疗、呼吸系统、肌肉骨骼治疗、中枢神经系统(如青光眼)、内分泌系统、心血管等疾病治疗。HPAPI中的小分子靶向药和ADC主要用于癌症治疗,相比传统化疗,靶向治疗不会伤及正常细胞,副作用更小,因此很受欢迎。


资料来源:GrandView Research ;药融圈制图

 

尤其是近几年抗癌药与ADC(抗体偶联药物)需求迅速增长、大型制药公司对HPAPIs和精准医疗的关注等因素促进了高效原料药的需求爆发。据国际市场研究机构Researchand  Markets预计,到2023年全球HPAPIs市场将从2018年的177.2亿美元增至268.4亿美元,复合年增长率为8.7%。

数据来源:IQVIA ;药融圈制图

 

资料来源:Research and Markets ;药融圈制图

 

由于HPAPIs药物的临床用量更低,副作用更少,近年来备受市场关注,成为黄金赛道。虽然HPAPIs市场是一个新兴的、不断增长的市场,但制药企业除了在升级只能处理低或中效原料药的现有设施方面面临着重大挑战外,还需要确保雇员及其环境免受暴露而采取的专门遏制措施也是一项重大成本;另外除了常规的GMP生产设施外,制药企业还需要大量投资建造专为HPAPI生产而设计的新设施。所以要挖掘HPAPIs这座金矿也并未易事。

 

为此药融圈和全球领先的CDMO企业龙沙(Lonza的副总裁兼商务开发负责人Christian Dowdeswell先生进行了交流。

 

 

在进行交流前,药融圈先带您了解下全球CDMO领先者——Lonza龙沙。1897年,Lonza诞生于瑞士的阿尔卑斯山脉地区,迄今拥有120个生产基地和办事处,遍布全球超过35个国家,是全球医药、生命科学及营养保健领域的领先供应商之一。龙沙制药与生物技术业务提供全球化合同定制开发与生产服务(CDMO),其经营的项目涵盖从前期临床开发到商业化生产的全部过程,涉及哺乳动物和微生物的生物制品、小分子、生物偶联物、细胞和基因疗法等领域。2019年,公司销售额达59亿瑞士法郎,核心业务的息税折旧摊销前利润(EBITDA)达16亿瑞士法郎。

 

图:Lonza瑞士巴塞尔大厦

图:全球CDMO市场格局(2019年)

资料来源:广发证券

 

龙沙1995年进入中国市场,目前在广州、苏州、南京、上海等地已设立生产基地与办事处。

图:Lonza龙沙位于广州的生物制药厂区

 

在CDMO领域龙沙(Lonza)是全球重量级玩家,在高效原料药(HPAPIs)这种科技含量非常高的领域,龙沙也走在世界前列。高效原料药(HPAPIs)作为医药产业中高科技产品,从开发投入、实验设计、工艺流程到生产过程安全保证等重要环节,我们需要注意些什么呢?下面看看龙沙是怎么做的:

 

 
Q1:请告诉我们龙沙最近在高效原料药上做了哪些投入?

Christian:我们近年来连续投入高效原料药行业,我预期今后我们也将继续积极扩建。

 

2018年,我们为Clovis Oncology的卵巢癌靶向药物Rubraca®(rucaparib)开设了一条专用生产线。这家先进的新建“独占工厂”(monoplant)涵盖大规模自动化和在线分析监控的顶尖技术,可实现实时批量释放检测。此方式简化了工艺监控,有助于保证工艺一致性,可以更快、更灵活给客户交付产品,同时优化成本。

 

去年,我们新开设了两套生产套件,能够处理OEL降至每平方米1ng的高效原料药。第一套套件为一家生物制药合作伙伴特设,支持其所需ADC有效负载的长期供应。另一套套件目前使用于类似的高效原料药和有效负载的开发与生产项目。此扩建也增强了我们提供HPAPI和ADC从实验到上市的完全可扩大性以及解决方案的能力,继而满足大量此类药物项目面对的加快时间表需求。龙沙Visp还完成了高效原料药产能另一项重大扩建,包括两条新开设的4立方米大小的多功能生产线。这两条新生产线将支持与阿斯利康(Astra Zeneca)达成的长期生产协议,提供其产品系列中的数个成品药,除此之外额外的产能也用于满足其他客户对HPAPI需求。

 

 
Q2:您认为确保高效原料药生产过程安全高效的重要因素有哪些?

Christian:要想安全、快速、稳健地开发和生产高效原料药,光靠设立遏制策略资产是不够的。龙沙历经20年沉淀,在开发、扩充和生产高效原料药方面已制定出周全方案和最佳实践。遏制策略是必须融入风险评估和技术转让过程中至关重要的环节,并从外部来源进入厂区和内部资产两个角度去整合。单元操作必须依据个别项目进行差异分析,与预定义的主要和次要遏制策略保持一致。

 

 

这其中最敏感的单元操作包括solid-chargingcontainment、取样、产品卸货、清洁(气体、液体、固体)和废料处理。验证系统必须支持整个生产过程和QC实验室的密闭。工艺自动化技术也将助于改善和简化高效原料药材料安全处理过程。单纯依靠首要遏制策略和基础设施无法实现对高效原料药的安全处理。我们的技术团队才是保持操作绩效的绝对力量。绩效指标包括安全、质量和工作实绩,以及持续进行岗位培训,这是确保员工实行安全高效操作的重要推动因素。

 

 
Q3:你觉得高效原料药的市场驱动力是什么?

Christian:由于制药行业趋向投资更有针对性、更高效的疗法,因此高效化合物相比其他小分子活性成分增长速度高出一倍。高效化合物不断增长的需求集中在三个治疗领域——首要是肿瘤学,其次是糖尿病和自身免疫性疾病。目前我们追踪的高效化合物的开发管线高达超过1000个项目。

 

 
Q4:龙沙具备哪些高效原料药的开发和生产能力?

Christian:原料药CDMO是龙沙的核心业务,其中高效原料药是龙沙重点关注的领域。凭借逾20年的制药经验,我们在各开发阶段、规模和模式下都拥有一系列强有力的高效原料药方案,商业化生产也不例外。我们客户的项目大多是针对高效原料药肿瘤疾病。

 

我们高效原料药卓越中心设立在瑞士Visp,是个适用于早期开发、临床生产、上市到商业化规模等各阶段的全能机构。龙沙高效原料药商业化工艺链是全球最大之一,支持规模从1至10,000升,OEL能力达每立方米0.1微克。

 

由于市场对某些特效药的剂量需求逐渐减少,因此我们支持小规模商业化项目的能力也随之发挥出更大的作用。为了给客户提供整合解决方案选项,我们在瑞士Monteggio(采用气流粉碎)和美国俄勒冈州Bend(采用喷雾干燥)的厂区提供遏制策略粒子工程。此外,我们还可为高效原料药应用提供制剂开发和生产,包括使用软胶囊或充液硬胶囊的无菌灌装液体/半固体制剂。

 

 
Q5:龙沙在生产抗体药物偶联物(ADC)方面具有哪些能力?

Christian:开发和生产抗体药物偶联物是我们另一大业务核心焦点,Visp卓越中心提供也高效原料药小分子负载、生物靶向剂及联结物的综合性服务。ADC是癌症治疗领域另一个重大进展,包括口服药在内,目前全球共有九种上市抗体药物偶联物产品,其中部分由龙沙生产。我们为基因工程抗体提供端到端开发服务,包括大分子处理、纯化和制剂配方开发、工艺优化和扩大规模以及GMP原料药和制剂生产。
 

在提供ADC服务的过程中,我们在生产高效原料药上积累的经验和能力发挥了关键作用。龙沙是安全高效生产ADC有效负载方面的可靠伙伴,不同的毒素平台(例如美登素和澳瑞他汀)要求采用非常严格的遏制方案,而且目前我们也看到越来越多新开发的毒素平台。其中的困难之处在于如何安全处理这些性质和毒性水平有别的化合物,把毒性控制低至1纳克。设备清洁达到纳米水平这个要求也可能左右着使用该平台专用的工艺的决策。
 

后记

 

 

通过以上交流,我们发现高效原料药(HPAPIs)具有典型的三高:高标准、高技术和高壁垒。HPAPIs的制造开发需要大量的技术储备和资金投入,拥有足够实力的企业才有能力开拓布局,龙沙历经20年沉淀,在开发、扩充和生产高效原料药方面已制定出周全方案和最佳实践,正如官网说的那样——“科技让世界更健康”。
 

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免责申明:本文基于2019年/2020年的第三方的公布数据作出独立分析,不欲对所述产品或服务的商用性或适用性作出任何推荐或保证,有关Lonza龙沙的介绍包括数据及图片等已获特定委托/授权予以整理并发布。

 

 

资料来源:
https://www.marketsandmarkets.com/Market-Reports/high-potency-api-market-36582475.html;
https://www.researchandmarkets.com/research/ltf8hk/the_global_market?w=4;
Lonza年报;
药融云数据;
https://www.lonza.com/news-and-media/image-library;
https://www.lonza.com/news-and-media/news-archive?language_facet_sm;
文中图片来自于Lonza年报和官网;等等。