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药鼎记 | 中国药企30年创世纪—与趋势为伍,做时间的朋友

2020-12-14
导读:中国医药行业发展的三次浪潮告诉我们,任何企业的发展都与时代背景有关,唯有拥抱变化,不断的创新,积累核心技术,与产业发展的大趋势为伍,做时间的朋友,方可能立于不败之地。

注:本文不构成任何投资意见和建议

 

 

 
 

当这个时代到来的时候,锐不可当。万物肆意生长,尘埃与曙光升腾,江河汇聚成川,无名山丘崛起为峰,天地一时无比开阔。

 

——吴晓波《激荡三十年》

 
 

 

上面这句话是对中国改革开放40年最经典的描述,同样也适用于90年代初开始的中国医药产业的三次大浪潮。在这近30年中,潮起潮落,有的企业被推上浪潮之巅,有的企业被时代的滚滚洪流所淘汰。中国医药行业发展的三次浪潮告诉我们,任何企业的发展都与时代背景有关,唯有拥抱变化,不断的创新,积累核心技术,与产业发展的大趋势为伍,做时间的朋友,方可能立于不败之地。
 

沧海桑田
 

沧海桑田,产业巨变。中国医药产业从30年前的一穷二白到现在成为仅次于美国的全球第二大医药市场,中国的制药业/医疗行业在大宗/特色原料药、仿制药、改良新药、创新药、医疗器械/诊断等细分领域,由当年的模仿者已经成为现在的挑战者,2019年已经有2家药企(中国生物制药和恒瑞医药)进入了全球制药50强。在今年新冠疫情下,中国的制药业更是成为全世界的供给中心,中流砥柱。

 

中国医药产业发生如此大的变化,共经历了三次大浪潮:原料药出口、仿制药崛起和创新药大时代,前两次离不开东部沿海的两个城市,浙江台州和江苏连云港。
 

第一次浪潮:台州原料药出口

 

台州之所以站在第一次浪潮前沿,主要是因为占尽了天时(产业转移)、地利(区位优势)、人和(政府支持)。

 

上世纪90年代,国内制药规模和市场都很小,发达国家原料药产业趋于成熟,利润逐渐降低,在受到环保成本、人力成本剧烈上升的压力之下,欧美的制药企业掀起了向印度和中国的产业转移浪潮。台州地处浙江省东部沿海,濒临东海,港湾优良,是中国黄金海岸线上新兴的组合式港口城市,交通便利,利于出口,同时作为改革开放的前沿阵地,加之有化学基础,自然成为原料药生产基地的最佳选择。台州在90年代是中国当时15个精细化工基地之一,有产业基础,当时台州政府实施“大工业战略”,政策上大力支持外向型经济,同时建立产业园区和交通网络等一系列配套基础设施,营造好的投资环境。

 

国际形势、市场需求、区位优势、历史沉淀、政策支持共同铸就了中国这座“原料药之城”,台州医药产业由此兴起。

 

图1:台州的位置

图片来源:百度地图

 

当时有人戏称:“没有台州人参加的世界原料药大会,没法开。”在台州,80%以上的原料药订单都是国际订单,稍具规模的药企都是典型的外向型出口企业。

 

在国际市场上,美国是全球最大的原料药进口国,对氨基酸、维生素、抗生素等需求量相当大。欧洲当时是仅次于美国的世界第二大医药市场,欧洲需要大量的庆大霉素、螺旋霉素、头孢力新和红霉素等常用抗生素原料药。这些强大的需求,造就了中国原料药出口的黄金时期。在产业转移的浪潮中,加上2001年中国加入WTO,更有利企业出口,中国原料药出口总额自1999年以来持续快速增长。

 

图2:中国原料药出口增长趋势

资料来源:中国海关数据

 

这一时期台州诞生了2300多家医药/化工企业。其中最典型的海正药业和华海药业等企业就是抓住了这一趋势,迅速崛起的,当时海正和华海的原料药/中间体产品80%以上都是出口。

 

以上市最早的海正药业为例,海正发展的历史其实就是一部产业升级史。公司的前身是1956年设立的海门化工厂,主要产品也仅仅是简单的樟脑丸。但是公司的当时管理层所具备的敏锐的市场观察力和强大的执行力使得公司在发展的过程中走在同行的前列。1989年重金买入阿霉素技术,使得公司率先进入了特色原料药生产行列。90年代中期在国内最早开展美国FDA认证,又为国内药企打开国际之门。2002年全球首先投产的他汀类等产品,开启了抢仿原料药的历史。

 

图3:海正药业1997-2007的营收增长

资料来源:公开资料整理,海正药业

 

在全球化学药产业链的分工中,欧美的制药巨头们靠着顶尖技术、资金、人才的优势牢牢站在产业金字塔的顶端,赚取着最丰厚的利润。国内的化学药生产商当时主要是以低端的大宗化学原料药参与国际市场竞争,一般原料药仅占成品药成本的10%左右,中国药企在国际分工中实际上处于价值链的最低端。“中国做原料药,印度做制剂,欧美做品牌药。”这是当时中国原料药行业的状态。

 

坊间有一种说法:中国之所以成为全球最大的化学原料药生产国是由于国内的人力成本低廉、牺牲环境所带来的规模效益。当时原料药企业普遍存在创始人学历低,文化水平不高,技术不够先进,这种粗放式的发展必然带来的是严重的环境污染和过度的竞争。

 

2000年10月14日,国家药监局宣布,中国将分阶段限期推行GMP认证,加上国内环保的压力逐渐加大,人力成本的不断上升,国内原料药生产企业的粗放式发展受到越来越大的生存限制,不少企业被淘汰。

 

在这种背景下积极顺应趋势,转移到高附加值的特色原料药或者制剂出口的药企最终穿越周期,成为行业佼佼者。转型就意味着牺牲短期利益,意味着大量的研发投入和资源要求,还要顶住现有业务的环保压力。台州有很多企业在这一轮洗牌中倒下,也有一些企业跟上时代趋势转型成功的,如甾体龙头——仙琚制药、沙坦类龙头——天宇股份、碘造影剂龙头——司太立,精细化工龙头联化科技和永太科技等,还有成功转型制剂出口的华海和海正。这些在细分领域取得成功的企业都是选好了自己的目标市场,在成本控制上和技术创新上做到了精益求精。

 

正如白骅先生在药融圈第二届CMC大会暨中国原料药大会上讲的那样,企业面对的第一个问题是如何选定目标,现在市场上低端/重复产品太多。企业应选好自己的目标市场,然后确定产品的领域,除了确定自己的治疗领域和品种选定,还需要关心如何向技术发展转移。毕竟现在面临的问题除了成本上的压力,另一个重要的就是技术上的竞争。

 

图4:药融圈第二届CMC大会暨原料药制剂一体化产业论坛

资料来源:药融圈

 

当前对于原料药企业来说,建议继续加强绿色制药的技术平台升级,考虑到集采的影响,积极向原料药制剂一体化转型,同时应该加大创新力度,根据自身情况和优势转型到产业链上高壁垒、高附加值的领域如CMO/CDMO,但这需要很大的资源和决心投入等。未来的竞争是全球性竞争,面对国内集采压力,企业应该放眼全球,积极的走出去参与到全球大市场。
 

第二次浪潮:连云港仿制药崛起

 

如果说台州是中国的“原料药谷”,那么连云港就是中国的“仿制药港”。中国医药产业的这一次浪潮主要以连云港等江苏地域的仿制药崛起为主。

 

仿制药与专利药/原研药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上基本相同,但研发成本远低于相应的专利药。中国的药品中95%以上为仿制药,中国仿制药的发展历史实际上就是一部中国制药行业的发展史。要解读仿制药这段历史,离不开中国的药港——连云港。

 

连云港地处中国东部沿海地区,江苏省东北部东濒黄海,是中国首批沿海开放城市、全国交通枢纽城市,具有海运、陆运相结合的优势,是一座山、海、港、城相依相拥的城市,素有东海第一胜境之称。

 

图5:连云港位置

图片来源:地图帝

 

任何产业的发展都离不开时代背景,中国仿制药的发展和全球原研药专利到期以及国家政策对仿制药的审批改革有着密切关系。

 

据统计,2002到2008年全球平均每年都有100亿美元专利药到期,2009-2014年平均每年约390亿美元,市场规模达到2350亿美元的药品失去专利保护,远远超过过去十几年来的平均水平,其中很多药品都是国际制药巨头的支柱产品。大量的专利药到期,导致了2000年以来,全球仿制药市场处于成长的快速通道,增速持续超过整个医药市场的增速,在2005年达到600亿美元,2006年甚至超过了1000亿美元。

 

图6:药品专利到期的高峰

资料来源:Datamonitor;招商证券

 

2000-2007年是中国仿制药发展最快的时期,药品审批加快也是其中一个重要原因。

 

表1:中国仿制药发展时期

资料来源:公告资料整理

 

位于苏北的连云港正是在这种背景下,成功了抓住了这一发展机遇,成为仿制药产业的领头羊。 恒瑞医药、正大天晴药业集团、豪森药业、康缘药业等一批连云港的药企在这一时期陆续崛起,这些药企的成长也离不开连云港政府的大力支持。

 

图7:2013—2018年连云港生物医药制造业产值

资料来源:火石创造

 

截至2018年底,连云港医健企业总数达5311家;上市公司(主板、新三板、中小板)共计5家,上市公司市值突破2066亿元;医药百强企业4家。

 

图8:2013—2018年连云港医药园区企业数量

资料来源:火石创造

 

连云港市政府一直注重创造良好的营商环境来培育新医药产业的发展,不惜投入巨资打造新医药产业园区,大力引导新医药产业的集聚发展,国家火炬计划连云港新医药产业基地于2001年12月5日由国家科技部批准设立。同时连云港市政府还根据市药企的不同规模和需求,加强分类指导,不断提升各类医药企业的自主研发能力,引导企业差异化发展,特别是支持恒瑞医药、正大天晴、豪森医药、康缘医药等市行业龙头企业建立高水平的产业技术研究院,大力开展前瞻性、原创性研究,以产学研合作的方式,大力推进大中型新医药骨干企业建立各类工程技术研发中心和重点实验室。

 

图9:连云港经济技术开发区

图片来源:suho

 

2020年7月,赛迪顾问与新浪医药联合发布的《2020生物医药产业园区百强榜》。在此份榜单中,连云港高新技术产业开发区和连云港经济技术开发区上榜,分别位列第4位和第21位。

 

图10:2020生物医药产业园区百强榜

资料来源:赛迪顾问

 

作为中国医药“市值一哥”——恒瑞医药,就是在连云港以仿制药起家。恒瑞从1997年由连云港制药厂改制为民营医药企业,成立之初订下的目标是做首仿药,实现肿瘤、麻醉等领域的进口替代。前期主要是仿制广谱抗癌药大品种和手术用药,如奥沙利铂、多西他赛、伊立替康、碘佛醇、顺阿曲库铵、七氟烷、右美托咪啶等。至2014年获批临床或生产的仿制药品种共100多个,涵盖肿瘤、麻醉、造影、糖尿病、心血管等多个领域,具有丰富的产品线,也正是前期仿制药的丰厚利润为恒瑞后来大规模投入创新药研发铺下基石。

 

图11:恒瑞医药2000-2014收入和净利润

资料来源:wind;国盛证券

 

被誉为中国首仿之王的正大天晴也是这一时期崛起的。

 

同属连云港的豪森也是仿制药的高手。豪森药业在1995年药厂起步之时,即提出了要瞄准国外专利到期、技术含量高的产品进行创新仿制,走仿创结合,再逐步向自主创新的道路。截至目前,豪森药业已实现30余种首仿药上市;此外还有多款新药获准上市。

 

除了连云港,江苏泰州医药城也是比较成功的。泰州中国医药城2006年11月正式启动建设,2009年3月升级为国家级高新区,是当时全国唯一的医药类国家级高新区。2009年5月29日,泰州医药高新技术产业开发区正式挂牌成立。泰州医药健康产业围绕生物医药、化学药新型制剂、中药现代化、高端医疗器械四大产业集群逐个绘制“产业链图谱”,打造全要素协同的大健康产业链。实施差别化发展战略,引导最新医药创新成果到泰州孵化、转化、产业化,构建协同发展的价值链。

 

图12:泰州的中国医药城

 

目前,泰州拥有1000多家医药企业,其中包括13家全球知名跨国制药企业。其中杨子江药业是泰州医药城的领跑者之一,目前已经成为一家集研究,生产和分销于一体的大型中国制药公司。2020年,扬子江药业集团以品牌强度945分,品牌价值505.95亿元的优异成绩再次夺得中国品牌价值榜医药健康板块品牌强度、品牌价值双第一。此外,泰州医药城已经成为中国疫苗城之一,聚集了不少疫苗新星企业。

 

图片来源:扬子江药业官网

 

省会南京依托中国药科大学、南京大学、南京工业大学、南京中医药大学等高校提供强力的人才支撑,从研发到制造,形成很好的仿制药产业生态,也诞生了一批优秀的企业,如的南京的先声药业、奥赛康、优科制药、圣和药业、海辰药业、金斯瑞等。此外,正大天晴药业集团总部/研发中心/大型生产基地也落户江宁。

 

这段时期全国催生了全国近万家的药厂,也催生了大量的仿制药CRO公司,当然各个公司又在不断转型升级。由北向南,如下表:

 

资料来源:公开资料,药融圈整理,仅供参考

 

这一时期是仿制药大发展时代,同时也是大跃进时期。有统计统计,中国现有的18.9万余张药品上市许可证中95%是在2007年以前发放的,分布在将近5000家药厂手里,这也导致我国的仿制药水平相对较低。随后一连串的假冒伪劣药品事件时有发生,例如2006年4月“齐二药”假药事件,8个省份11人死亡。2007年-2015年中国药品审批开始放缓,2015年审评积压高达18500件。中国仿制药的发展开始进入停滞期。有报道称,当时一个仿制药从递交临床申请到拿到上市批件,少则6-7年甚至8-9年。

 

为了提高中国仿制药的质量,自2015年开始政府出台促进创新药研发和仿制药质量提升的政策。2015年7月22日国务院明确指出加快仿制药一致性评价,没有通过的药品将于到期后不予再注册

 

一致性评价使中国仿制药进入了一个新的阶段,尤其是随后开展的“带量采购”政策,使传统营销驱动的仿制药企业面临巨大的生存压力,医药产业粗放式发展的红利期已基本结束。

 

目前对仿制药企来说,以前那种直接加价就能卖的时代一去不返。要么转型做改良创新/创新药,要么原料制剂一体化,要么特色API/CRO/CDMO。以后拼的是综合成本,要以独特差异化的产品参与竞争,可以转型到大健康打开新零售战争,要有互联网思维。同时要着眼于全球市场,轻资产向全球布局,我们的人才、视野、项目、市场要面向全球。对于如何走出去,可以加入到药融圈一起探讨,正如中国医保商会药融圈分会会长王波先生说的那样,无形中圈层经济影响行业,现在了解行业信息,通过圈层为载体会越来越透明,未来行业拼的是链接的能力。国内企业应该融入一个创新生态圈,通过抱团信息资源共享,才能更好的去参与国际竞争。

 

图12:药融圈第二届CMC大会圆桌讨论

图片来源:药融圈

 

中国企业经历从原料药到仿制药的升级,新政策下的改良型新药及创新药走上历史舞台也是必然。
 

第三次浪潮:创新药时代

 

如果说原料药和仿制药的发展有明显的地域标签,那么创新药时代就是百花齐放。放眼国外,医药的发展史,都绕不开国家政策,中国更是如此,尤其是国内目前百家争鸣的创新药局面与政策联系更紧密。其中上海、苏州、成都、杭州、北京等生物医药产业布局走在全国前列。

 

图13:全国生物医药产业企业数量分布图

资料来源:中国生物医药产业地图蓝皮书2019

 

图14:上海生物医药产业布局

资料来源:中国生物医药产业地图蓝皮书2019

 

图15:苏州生物医药产业布局

资料来源:中国生物医药产业地图蓝皮书2019

 

图16:成都生物医药产业布局

资料来源:中国生物医药产业地图蓝皮书2019

 

图17:2019年1类新药申报数量在10个以上的生物医药园区

资料来源:赛迪顾问

 

2015年8月,国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》正式拉开了国内创新药监管改革的大幕。随后符合条件的创新药纳入优先审评审批,医保支付腾笼换鸟,限制辅助用药和低效药物,向创新药倾斜等一系列支持创新的政策推出,吸引了大量海归回国创业和一级市场创新药项目投资,同时国内药企及社会资本也纷纷投入大量资金到创新药研发之中。

 

图18:国产新药IND数量统计(个)

数据来源:CDE;长江证券

 

图19:2018-2019创新药获批数量统计

资料来源:NMPA;前瞻产业研究院整理

 

研发投入是医药行业迈向创新非常重要的先行指标。随着国内制药产业不断崛起,近年来A股制药企业的研发投入呈现持续增长态势。2015年到2018年,A股制药企业的研发总投入呈现加速增长;2019年国内上市药企前10大研发费用平均超过20亿。

 

图20:A股药企研发总投入

资料来源:wind;长江证券

 

表2:2019年中国前10大医药公司研发费用排名

资料来源:年报;药融圈整理

 

除了药政改革的政策支持,资本市场也对创新十分友好,港股18A和A股科创板推出的利好研发性企业融资的新政成为创新药企业加速发展的助推器。国内创新生态的建立,为新药创新研发提供了基础。创新药企的研发类型从单纯的模仿/改进(Me-too/Me-better)到快速跟进(Fast-follow)再到逐步追求First-in-class。

 

Me-too/Me-better是在现有基础上的突破和改良,可能在实际过程中开发更快,成本更低;且这种模式相对于海外的大药企等开发的原创药,一定程度降低了综合开发成本,加快了药物开发上市的进度,有利于降低医疗成本。这一阶段主要是以海归人才带来技术/项目回国创业为主,同时政府也是大力支持的。典型的如贝达药业,公司核心管理层包括董事长丁列明在内的4位成员均为海归博士学历拥有多年药企与临床医学从业经验。贝达药业历时近十年自主研发、完全拥有自主知识产权的国家1.1类创新药——盐酸埃克替尼(凯美纳)在2011年上市,也是中国第一个自主创新的小分子靶向抗癌新药。2015年,盐酸埃克替尼荣获“2015年度国家科技进步一等奖”。在新药的研发过程中,杭州余杭区政府对贝达药业也提供了大力支持。

 

图21:贝达药业大事记

资料来源:公司官网;浙商证券

 

图22:埃克替尼和海外同靶点原研新药比对

 

资料来源:中国药品手册

 

在有些企业看来,埃克替尼是典型的me-too类创新,比原研药落后7-8年,但是近期可能有新的适应症-“用于II-IIIA期伴有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变非小细胞肺癌(NSCLC)术后辅助治疗”获批,仅就该适应症而言,这是first in indication。这一阶段主要是模仿“替尼类”产品为主,同时还有2014年11月获批上市的恒瑞医药阿帕替尼,2018年5月中国生物制药安罗替尼获批上市,这3个替尼抓住了未被满足的医疗需求,高毛利,快速放量,大获成功。2012-2017年很多药企纷纷转型开始做各种小分子替尼新药,这些替尼产品理论上会在2022年以后集中获批。很多公司扑在一个靶点上,这种一哄而上的方式,使得产品还没出来,格局已经坏了;但是实际上很多企业在现实中项目压根推不动,或者战略性放弃了。

 

2019年创新药医保谈判价格降幅高于预期,且这次国家医保局引入了谈判底价和竞争性谈判,基本挤干了创新药价格临床价值以外、非充分竞争的“水分”,尤其是竞争性谈判,大大增加了“me-too”类创新药的价格压力,压缩了“me-too”类创新药的生命周期,未来带量采购品种的价格鲶鱼效应或将蔓延至创新药。现实有些残酷。

 

“me-too”类创新除了赛道拥挤以外,还面临着谈判降价的压力,这时候必须复合创新。对于大企业而言,要加强BD能力,对于小企业,创新需要解决未满足的需求,而不是简单的做metoo,企业无论大小,站在时代的巨浪面前,都要做全球化创新。

 

在《国家中长期科技发展规划纲要》中我国创新药的三步走战略将在2030年实现。

 

图23:创新药三步走

资料来源:华西证券

 

目前国内部分优秀企业已经转向追求First-in-class,在研靶点转向全球还未上市的药物。例如恒瑞医药和微芯生物等。恒瑞医药作为引领中国制药创新发展的“带头大哥”,是国内最早从“仿创结合”过渡到“创新驱动”的制药企业。目前公司的在研管线大部分还处于Fast-follow的模仿创新阶段,着眼于国内市场的me-too/me-better,但是随着TSLP抗体、CTGF抗体、TIM3、TLR-7、IL-15等项目的快速推进,公司已经在向着全球开发First-in-class而努力。

 

微芯生物2001年由以鲁先平博士为核心资深留美归国团队创立。与国内大多数医药企业以仿制药或me-too类新药开发为主不同,微芯生物主攻first-in-class级的新分子实体原创药,是FIC级别原创药引领者。

 

图24:创新层级

资料来源:平安证券

 

还有再鼎医药这种早期“license in”模式,在全球范围内寻找引进潜在的首创或同类最佳药物,以满足未充分满足的医疗需求,并利用公司内部研发能力积极拓展自研管线,也初有成果。

 

如果说第一波创新以“海归创业”为主,那么未来的创新应该以国内高校或研究所驱动创新的波士顿模式为主。在“政府+企业+学院”的“波士顿模式”中,除了政府的支持以外,大学对整个创新社区建设起到了重要的推动作用。在波士顿模式中主要是高校/科研院所做原始创新,小公司买断专利,通过投资机构融资后进行进一步研发,大企业对那些有重大创新突破的小公司进行收购。

 

图25:波士顿

 

图26:波士顿的哈佛大学

图片来源:哈佛大学官网

 

创新药的崛起,也带动了国内创新药的卖水人——CXO产业的大发展。如下图CRO/CMO/CDMO的分布:

 

图26:CXO企业分布图

图片来源:药融圈

结语

 

中国医药产业目前已经走向百花齐放大创新时代。在这个创新者生存的时代,政策变化不断,市场竞争日趋激烈,机遇与风险并存。我们只有跟着产业趋势,根据市场的变化及时调整方向,同时汇集优秀的人才,做时间的朋友,不断的突破,才能穿越周期,迎来更好的发展。

 

正如达尔文在《物种起源》中所说的:“在自然演化过程中,能够活下来的,不是那些最强壮的物种,也不是那些最聪明的物种,而是那些最能适应变化的物种。”。

 

【关于药鼎记】

 

本文作为《药鼎记》的第二篇文章(第一篇《非洲之王——称霸全球的仿制药Aspen》),跨度中国医药产业的三个时期,团队的小伙伴们给予了很多支持。作为《药鼎记》专栏,我们不做药,我们用心记录药——记录中外特色药企的发展史以及医药人的英雄故事。我们团队有一线药企的资深人士80后北大波哥,有做过创新药项目研发的高级技术人员,也有做过医药国际贸易的资深人士,还有做过原料药制剂一体化的专业人才以及一二级市场医药投融资的专业人员。我们对于整个医药产业的“原—仿—创—投”各个环节,都有深刻的认识。后续我们将陆续推出药鼎记系列文章,敬请关注。

 

 

 

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参考:

NMPA/CDE;海关数据;

药融云数据;

《台州市医药制造业国际化发展战略研究》 程茜 宁波大学  2008-11-20;

《台州药企的“三步曲”唱响全球市场》柳燕中国经贸 2009-09-01;

《浙江台州医化产业集群转型升级的SWOT研究》汪小倩台州学院学报  2010-10-20期刊;

《台州市生物医药产业链发展研究》罗春萍产业与科技论坛 2017-04-15 期刊;

《供给侧改革视角下医药产业创新发展策略初探——以医药大市浙江台州为分析对象》金台临 2017;

《连云港医药产业迅速崛起》  机电信息  2006-02-05 期刊;

《连云港医药产业集群发展现状及对策》岳洪杰;蒋新苏河南科技  2012-11-25 期刊;

《连云港市新医药产业发展研究》张华;刘洪昌当代经济 2015-04-10期;

《“扬子江”:泰州医药城的领跑者》潘洪  扬子江药业集团国际贸易部;

《“波士顿模式”苏州生物医药产业如何创新路?》宋瑜 何恬 西浦智库;

《从波士顿经验看上海生物医药产业的源头创新》复旦大学特聘教授  邵黎明;

华海药业/海正药业招股说明书;

浙商/招商/光大/长江/海通/华西/兴业证券;等等。