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降脂反义寡核苷酸疗法显疗效,AZ & IONIS布局 PCSK9

2020-11-26
导读:2020年11月13日,Ionis披露其在研的反义寡核苷酸(ASO,antisense oligonucleotides)疗法新药ION449临床数据,具体最先在美国心脏协会(AHA,American Heart Association)会议上公布。
反义寡核苷酸(ASO)疗法


2020年11月13日,Ionis披露其在研的反义寡核苷酸(ASO,antisense oligonucleotides)疗法新药ION449临床数据,具体最先在美国心脏协会(AHA,American Heart Association)会议上公布。更多信息,将可能会在公司12月7日举行的投资者日发布。

ION449 (此前项目代号为 IONIS-AZ4-2.5-LRx)由Ionis和Astra Zeneca联合开发;目前披露临床数据的在阿斯利康则被命名为AZD8233;本品是一款目前在1期临床阶段的皮下给药的PCSK9靶点新药。(口服给药方式的则代号为AZD6615,正在火热开发中)(注:2020年9月,阿斯利康收购了Dogma Therapeutics的临床前小分子PCSK9抑制剂项目)

据统计,中国心血管疾病患者人数已高达 2.9 亿,平均每年约 350 万人死于心血管疾病。低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)升高被确认为是心血管疾病的重要发病因素之一,尤其对于那些1年内罹患过心血管疾病的极高危患者,若未能有效干预,可能会引起复发,威胁健康和生命。数据显示,在极高危患者群体中,80%患者通过现有治疗无法充分控制其LDL-C水平,这意味着这类患者亟需创新治疗措施。其中,对于已经应用了他汀类药物治疗,但LDL-C水平依然不达标的急性冠脉综合征(包括心梗和不稳定性心绞痛)患者,这种需求更为急迫。PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9 型)靶点药物与 LDL 受体的结合,从而增加肝细胞表面上的可用 LDL 受体数量以清除 LDL,从而降低血液中的 LDL-C 水平。

 

PCSK9在LDL-C代谢中的机制,WorldJournal of Cardiology

 

ION449采用了Ionis的特有的第2.5代配体共轭反义技术(LICA)。在1期临床研究中单次皮下注射ION449,入组的患者的基线LDL-C水平在100%-190%mg/dL,循环血浆PCSK9蛋白和LDL-C水平均呈剂量依赖性降低,最高达到>90%和~70%。

 

反义寡核苷酸(ASO)通常被定义为化学合成的寡核苷酸,长度一般为12-30个核苷酸,目的是通过Watson-Crick碱基配对规则与RNA结合。未经修饰的RNA在体内会被迅速降解,为了增强寡核苷酸药物特性,需要进行化学结构改造和制剂开发。在与靶向RNA结合后,寡核苷酸调控RNA功能的机制:促进RNA断裂和降解,或空间位阻机制。

 

Ionis的特有的配体共轭反义技术将药物递送到不同部位

 

IONIS部分在研心血管/肾科在研药物

国外PCSK9靶点新药

 

目前全球范围内已上市的PCSK9抗体有:安进的依洛尤单抗(Evolocumab),赛诺菲和再生元联合研发的阿利西尤单抗(Alirocumab),这两款药品在中美均已上市,每两周或一个月皮下注射一次。

 

赛诺菲/再生元的PCSK9抑制剂阿利西尤单抗注射液(Alirocumab)(波立达,Praluent),2019财年销售业绩为2.58亿欧元。安进依洛尤单抗(瑞百安,Evolocumab/Repatha),2019财年业绩为6.61亿美元。

 

2020年10月,诺华宣布欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)对于Inclisiran在高胆固醇血症或混合性血脂异常成人患者中的应用给予了积极意见,并建议批准其上市,这标志着Inclisiran在欧盟的上市进程取得了重大进展。Inclisiran有望成为首个siRNA降胆固醇疗法,其作用机制可降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、ASCVD等危症以及杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者的LDL-C水平。诺华于2019年11月通过97亿美元收购The Medicines Company获得其核心产品PCSK9 RNAi产品inclisiran(最早从Alnylam获得)。
 

国内PCSK9靶点新药在研

 

国内的PCSK9靶点新药的研发火热,信达生物和君实生物的项目已经推进至临床III期。另外,恒瑞医药、上海西威埃、康方生物、嘉越医药和信立泰也分别在PCSK9抑制剂上有布局。除下图以外,天士力生物的单抗、信立泰小分子SAL-092、小核酸新药等在研。


部分中国PCSK9抑制剂在研项目

 

参考:

NMPA/CDE;

药融云数据  www.pharnexcloud.com;

FDA/EMA/PMDA;相关公司公开披露;

http://www.chinadrugtrials.org.cn;

https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/promising-new-data-ionis-antisense-medicine-targeting-pcsk9;

https://www.ionispharma.com/;

https://ir.ionispharma.com/news-releases;

2020Q3,https://ir.ionispharma.com/static-files/c7480b4f-2fab-4f38-9c01-24cc82b7458b;

Sabatine, MS. (2019) PCSK9 inhibitors: clinical evidence and implementation. Nat RevCardiol. 16(3):155-165;

https://www.nature.com/articles/s41573-020-0075-7,Nature Reviews Drug Discovery近期发表Advances in oligonucleotide drug delivery的综述文章;

Hlatky MA, Kazi DS. PCSK9 Inhibitors: Economics and Policy. J Am Coll Cardiol. 2017;70(21):2677–2687.;等等。